海和生物:新药开发全球共赢 | 江湖

作者: 研发客|毛冬蕾 【 原创 】 2019-04-19


3月的廣州,鬧市區中山二路兩旁的紫荊花落英楊舞,新長出的葉子綠的耀眼,吐露出春天的氣息。在粵運大廈13樓,一群年輕人緊張的忙碌著,他們是上海海和生物(下稱海和生物)駐廣州的臨床開發人員。這天,他們迎來了新辦公室的開張儀式。就在3個月前,他們還擠在另一家醫藥公司的辦公室。有了自己的地方,臨床運營部的陳海躍和醫學部的余秋瓊特別高興。


中國科學院上海藥物研究所(下稱上海藥物所)學術委員會主任,現任海和生物董事長丁健院士和首席執行官董瑞平博士一同出席了活動。看著新裝潢的辦公室和富有朝氣的年輕人,丁健非常感慨。他說:“廣州是海和生物除上海以外第一個辦事處,我們將在北京和波士頓繼續建臨床團隊,使我們的新藥更快走向世界。藥物研發要有科學驅動,海和生物依托上海藥物研究所,其在研産品有相當大一部分是原創,會有很好的前景。”


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圖爲丁健院士(第二排左二)和董瑞平(第二排右二)與余秋瓊、海躍等同事在廣州辦事處合影。


在創新藥企融資立項的消息不絕于耳的今天,海和生物算是一匹低調的黑馬。直到2019年2月11日,海和生物完成1.466億美元融資,這家專注于多個原創抗腫瘤新藥開發的公司才躍入業界的視野。一路走來,無論公司創立還是品種研發,都經曆坎坷與曲折。



丁健:基于使命做轉化創新



2011年,已在上海藥物研究所擔任了近10年所長的丁健在常年工作中深感中國新藥成果轉化不高。彼時,行業仍熱衷于仿制藥研發,對于創新沒有像今日這般風起雲湧。丁健認爲,中國人口多,患者不能長期服用進口藥或仿制藥。“中國要有創新藥”,丁健說,出于一種使命感,他跟他的團隊成立了上海海和藥物研究開發公司(下稱海和藥物)。在國際上,由科研院校學術帶頭人創建生物技術公司很常見,但在當時的國內,市場對做創新藥的價值認識不足,以院士牽頭做創新並不多見。


成立海和藥物之後,丁健希望加快上海藥物所新藥的成果轉化,實現價值,讓患者盡快使用他發明的藥物。帶著這樣的初衷,他與團隊著手推進包括德立替尼等抗腫瘤藥物的研發。


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丁健院士


說到德立替尼,據丁健介紹,該藥是目前海和生物重點開發的品種之一,是一款靶向FGFR1-3、VEGFR1-3和PDGFRa/b的多靶點口服小分子激酶抑制劑。該藥是他與上海藥物所的化學家一起合作發現。在選好靶點之後做藥理發現,該化合物在體外及多種動物腫瘤模型中顯示出了很強的抗腫瘤活性。在2012年召開的歐洲臨床腫瘤協會年會上,德立替尼因其在臨床Ⅱa期試驗中對乳腺癌患者的顯著治療效果,被認爲是最有希望取得新突破的抗腫瘤候選藥物。2013年,上海研究所與法國施維雅公司簽約,後者獲得了德立替尼在除中國、日本和美國以外的全球研發權。然而,因種種原因,德立替尼的臨床開發在國內並不順利。


說起“海和藥物”與上海諾邁西如何合並成今天的“海和生物”,要從董瑞平與丁健的緣分講起。20多年前,他與丁健一起留學日本九州大學,一個念藥學,一個讀免疫遺傳。丁健比他大幾屆,下了課他們經常一起聊天吃飯。後來,董瑞平留學美國並加入跨國制藥公司,更多負責臨床和醫學工作,而丁健回國後就出任上海藥物所所長,二人一人專注于臨床,一人專長于實驗室基礎研究,多年來一直保持聯系。每當回國,董瑞平都會抽空拜訪丁健,彼此建立了很深的信任。


董瑞平:Bio-pharma的創業理想


在跨國藥企工作時,董瑞平有感于大制藥公司和生物技術公司兩種不同模式之間的互補與差異。“Bio非常靈活,有原始的創新發現,Pharma則在後期開發和銷售有著生物技術公司不可比擬的優勢,兩者如果能結合就更好。”因此,創建一家“Bio-pharma”的想法一直在他心裏。


2010年,他加入默沙东担任全球副总裁,跑遍了亚洲、拉丁美洲、东欧甚至非洲,结合之前在阿斯利康期间成功在日本上市易瑞沙的经验 ,他对于全球多中心临床试验的战略有了很不一样的眼界和认识。他认为,一个新药开发成本太大,如果只着眼于一个市场显然不够,要有全球上市销售的眼光。2013年他离开跨国公司之后,创立了诺迈西上海医药公司。他从日本引进了2个前辉瑞的疼痛治疗产品,从韩国引进了治疗多重菌耐药的抗生素。和小型创新公司一样,如何有源源不断的原创新药是他面临的挑战。


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董瑞平博士


而此时,丁健创立的上海海和药物公司也遇到了上述所说的临床开发瓶颈,他迫切想要跟有临床和医学能力和经验的团队合作。因此,两个多年志同道合的校友取长补短、一拍即合。2018年3月,海和药物公司和诺迈西合并为海和生物制药有限公司(Haihe Biopharma),董瑞平心中做Bio-pharma的愿望终于能够实现。并吸引了下一轮的投资人。合并后,他与丁健商量,将公司定位为专注于抗肿瘤原创新药的发现、开发及商业化。德立替尼也在“新海和”临床团队的努力下,处于有条不紊开发进程中。未来也将和石药集团形成JV,利用大药厂的商业渠道进行合作。


由此一來,丁健長期擔憂的基礎研究與轉化研究之間的銜接問題,在合並後的“新海和”中逐漸得到了解決。從源頭上,丁院士領導的上海研究所實驗室團隊,其強項在于抗腫瘤新藥研究,包括激酶抑制劑、I3K/mTOR抑制劑、拓撲異構酶抑制劑和表觀遺傳修飾抑制劑。他表示,這些研究成果將按市場價格和市場規律,不斷輸送到海和生物進行後續臨床開發。


丁健說,在抗腫瘤藥物作用機制研究上,腫瘤分子生物標志物是其研究重點,他們將生物標志物的發現和探索應用到臨床病人的選擇上,將對應用藥人群定位清晰以後再開展臨床試驗,以科學作爲驅動。而董瑞平認爲,雖然海和生物沒有PD-1/PD-L1這類市場很熱門的産品,但整體來看,海和生物主打抗腫瘤化療及靶向藥物研發並不會減少他們的競爭力,反而能滿足更多的臨床需求。


“我們有兩個細胞毒性藥物,這類藥物雖然在全球開展的研究不多,但化療仍然是整個抗腫瘤領域的基石。不管是腫瘤免疫還是靶向治療,病人都必須有癌細胞的標記物才有用。還有相當大一部患者沒有這種標記物。因此,沒有標記物以及沒有免疫靶向治療的患者依然要使用化療藥物。”董瑞平說,雖然化療藥占腫瘤藥市場的百分比越來越小,但整個腫瘤藥市場的“餅”越來越大,化療藥市場增長的絕對值也越來越大,因此化療藥仍有開發價值;其次,表觀遺傳修飾抑制劑在某種程度上跟免疫調節有關聯,可以和其他包括I-O産品聯合用藥;第三,小分子藥物生産和制作成本相對低廉,上市後的價格能被患者和市場接受。

 

差異化國際臨床研究策略


從一開始,海和生物就有著不同于其他生物技術公司的臨床開發策略。基于自身的背景,以及多年對美國、亞太和新興市場的觀察,董瑞平認爲,國産新藥要走向世界,考慮中日韓三國聯合開發之路是極具差異化的選擇。在Ⅰ期臨床試驗上,海和生物的策略是中美雙報,而到了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗,就考慮在亞洲開展發病瘤腫較高(如胃癌和肝癌)的多國多地區中心研究。其在研品種口服紫杉醇RMX3001治療乳腺癌的臨床試驗已與韓國的臨床研究中心開展,谷美替尼則計劃中日韓三方同步進行臨床試驗。


眼下,他正在跟兩家日本醫院談合作,“我們希望由中國主導這項試驗”,董瑞平說,之所以要把韓國和日本納入進來,是爲將來産品進入日韓兩國市場做鋪墊,同時加快入組速度及減輕試驗費用。


據他分析,雖然中國醫藥市場已超過日本躍居第二,但中國有14億人口,日本是1.2億人,中國人均市場份額只有日本的1/10;在日本,由于是全民醫保,藥物一旦批准上市,只要同政府談好價格,新藥就會自動進入醫保。而國內創新藥研發回報仍然面臨不少挑戰。


盡管中日韓三國臨床同步開發在政策法規上從上個世紀90年代至今並沒有很大的突破,但由于董瑞平常年在中日兩國往來,他對海和生物的全球臨床戰略很有信心。他認爲,日本人均壽命較長,該國腫瘤藥市場是全球腫瘤藥市場的20%,中日韓民族性和遺傳性的差異非常小,而日韓藥監法規跟歐美接近,因此在這些國家開展臨研究很有優勢。


回到國內的形勢,他談到,中國新藥研發和注冊審評環境越來越好,非常有利于跨國公司早期進入中國開展,以前中國新藥上市時間比全球晚5~6年,現在這個差距越來越小。中國已可以加入全球研究,全球數據也可被中國認可。這對仿制藥公司的沖擊非常大,會有越來越多的創新藥在全球共同開發。他希望,做新藥除了惠及本國患者,還要走出中國,避免在國內市場打價格戰。


以科學爲驅動


眼下,最有希望上市的产品是RMX3001(Liporaxel ),该药是全球首个开发成功的口服紫杉醇药物,在韩国已获得上市批准。董瑞平和他的团队一起加快这个产品上市以增加公司的现金流,该药已获得NMPA签发的胃癌注册临床试验批件;与此同时,针对乳腺癌的国际多中心Ⅲ期临床试验申请也被NMPA受理。而谈到他自己最感兴趣和最具科学性的产品,他非常看好几个处于中期的产品,如希明替康和独特生物标记物指导的高选择性c-Met抑制剂谷美替尼。


此外,去年4月,海和生物將FGFR抑制劑(代號“HH185”)授權轉讓給了思路迪,該藥用于腫瘤和肺纖維化的治療。“今年2月融資之後的海和生物分兩步走;一步是與上海藥物所緊密合作,更快將實驗室成果做轉化,第二步是自己創新藥。”董瑞平說。


丁健說,新海和”已建立了新药临床前评价技术平台和临床研究体系。两个产品处于临床Ⅲ期,两个处于关键性临床Ⅱ期,6个产品已通过概念性验证(POC),其中,数个品种为Best in Class潜力化合物。


“海和生物非常独特,9个原创新药都是以科學爲驅動,药物后面跟着分子标志物。我们可以加速转换,做中国真正的创新药。”丁建院士最后在广州新办事处告诉大家。


陳海躍和余秋瓊他们正紧锣密鼓地联系全国及亚太研究中心做多中心临床试验。“虽然在广州,但我们感觉自己就像整个亚太国家和地区的总部。”余秋瓊说。



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